Endokrine og metaboliske forhold hos patienter med hirsutisme.
-Betydningen af reduktion af insulinresistens ved PCOS. 

Temaartikel til PCO-foreningens nyhedsbrev september 2005.
 

Phd-projekt af cand.med. Dorte Glintborg ved Klinisk Institut, Odense Universitet og endokrinologisk afdeling M, Odense Universitetshospital. 
  

Introduktion
Hirsutisme defineres som øget mandlig behåring hos kvinder og ses hos 5-25% kvinder i fødedygtig alder. Tilstanden skyldes en øget koncentration af mandligt hormon i hårsækken. Oftest har kvinderne høje niveauer mandligt hormon i blodet, men tilstanden kan også ses ved normale eller kun lidt forhøjede niveauer af mandligt hormon. Man mener i disse tilfælde at der sker en øget aktivering af mandligt hormon i hårsækken via 5-alfa reduktase enzymet. Forskellig aktivitet af dette enzym kan måske forklare at kvinder i nogle familier har mere tendens til øget hårvækst end i andre familier.

 
Den hyppigste årsag til hirsutisme er PCOS, som ses hos 70-90% af kvinderne. Hirsutisme kan dog være den første manifestation på en alvorlig hormonel lidelse og det er derfor væsentligt at tilstanden tages alvorligt og undersøges. De senere år er der lavet en del forskning omkring både hirsutisme og PCOS - der foreligger dog stadig mange uafklarede områder og formålet med phd projektet var at afklare nogle af disse.
 
PCOS
PCOS er den hyppigste årsag til hirsutisme. Hyppigheden af PCOS er ca. 5-8 % og er dermed den hyppigste hormonelle lidelse hos kvinder i fødedygtig alder. Tilstanden blev først beskrevet i 1935 af forskerne Stein and Leventhal, men indtil for nylig var der ingen enighed om definitionen af syndromet. I USA lagde man specielt vægt på de kliniske symptomer (hirsutisme og uregelmæssige menstruationer) mens cyster på æggestokkene (PCO, polycystiske ovarier) var det centrale i den europæiske definition. På et møde i Holland i 2003 blev man dog enige om at ensrette definitionen således at den nu indbefatter nedenstående kriterier. Disse nye kriterier omtales ofte som Rotterdam kriterierne.:
  • Uregelmæssig eller ingen ægløsning
  • Højt niveau af mandligt hormon (dvs. enten hirsutisme eller højt niveau i blodprøve)
  • Polycystiske æggestokke (PCO)
For at kunne diagnosticeres med PCOS skal 2 af 3 kriterier være opfyldt. Det er væsentligt for forståelsen af syndromet at kvinder kan have PCO uden at have PCOS. I praksis vil de fleste kvinder med PCO dog opfylde et eller flere af de andre kriterier i syndromet og dermed have PCOS.
 
Insulinresistens ved PCOS
Insulinresistens defineres som en nedsat evne af insulin til at transportere sukker fra blodet og ind i cellerne. Kompensatorisk ses en øget produktion af insulin fra bugspytkirtlen og dette forklarer hvorfor man ved insulinresistens ser et øget niveau af insulin i blodet.
 
Over 50 % kvinder med PCOS er insulinresistente. Insulinresistensen er vægtafhængig og kan reduceres ved vægttab. En stor del vil dog stadig have nogen insulinresistens trods vægttab og insulinresistens ses også hos normalvægtige kvinder med PCOS.
 
Diagnosen insulinresistens kræver en clamp undersøgelse. I denne undersøgelse indsprøjtes insulin ved fast hastighed og blodsukkeret holdes stabilt ("clampes") via en samtidig sukker indsprøjtning. Personer med høj insulinfølsomhed vil reagere kraftigt på den indsprøjtede insulin og store mængder sukker skal indsprøjtes for at undgå blodsukkerfald. Omvendt vil patienter med lav følsomhed kun behøve meget lille mængde indsprøjtet sukker. Denne undersøgelse er teknisk vanskellig og udføres kun i forskningsprojekter. Imidlertid er forskellige markørers sammenhæng med clampen undersøgt så man i daglig klinik kan vurdere om en person er insulinresistent.
De mest anvendte markører er disse:
  • Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l)
  • Høje niveauer af insulin under sukkerbelastningstest
  • HOMA-r værdi = Faste insulin * faste glukose/22,5 >18
Man skal være opmærksom på at der er stor dag til dag variation af disse markører. Ligeledes vil der være tilfælde hvor en person har normalt faste insulin og alligevel er insulin resistent. Det er derfor vanskelligt at bruge fx faste insulin som en markør for behandlingseffekt af metformin.
 
I daglig praksis kan man ligeledes bruge nedenstående risiko markører for insulinresistens:
  • PCOS/ øget hårvækst
  • Overvægt (specielt æblefacon)
  • Fysisk inaktivitet
  • Type 2 diabetes i familien
  • Forhøjede blodsukre gennem tidligere graviditeter (graviditets sukkersyge)
Undersøgelser viser at behandling mod insulinresistens kan medføre regelmæssige menstruationer hos kvinder med PCOS og dermed bedre muligheder for at opnå graviditet. Ofte benyttes metformin i kombination med opfordring til vægttab og /eller motion. Det er dog stadig uafklaret hvilke patienter, som skal have metformin behandling og hvor lang tid behandlingen skal fortsætte. Man mener at insulin direkte kan påvirke hormonproduktionen fra æggestokkene, men den præcise sammenhæng mellem insulinresistens og udviklingen af PCOS diskuteres stadig.
  
Langtidsprognose ved PCOS
Insulinresistens øger risikoen for udvikling af type 2 diabetes og studier viser en 5-10 gange øget risiko for udvikling af diabetes ved sammenligning af patienter med PCOS og raske kvinder med samme alder og vægt. Årsagen til den øgede hyppighed af type 2 diabetes er den høje belastning af insulinproduktionen fra bygspytkirtlen ved insulin resistens. Med tiden kan de insulinproducerende celler fra bugspytkirtlen udtrættes og herefter ses en langsom stigning af blodsukrene indtil man når den definitoriske grænse for diabetes (se nedenstående figur).
 
 
Udover en øget risiko for udvikling af diabetes ved PCOS har man også fundet øget mængde risikofaktorer for udvikling af åreforkalkning ved PCOS. Disse risikofaktorer er fx. forhøjet insulin niveau, forhøjet blodtryk, æblefacon og højt cholesterol tal. Der foreligger dog endnu ikke gode langtidsstudier som endeligt kan afklare om langtidsrisikoen for udvikling af åreforkalkning er reelt øget ved PCOS.
 
Aktuelle ph.d. projekt
Phd projektet består af to dele - første del omhandler en gruppe kvinder henvist til endokrinologisk afdeling M i Odense med hirsutisme. Anden del er et forsøg, hvor effekten af pioglitazon behandling på hormoner og insulinresistens undersøges på 30 kvinder med PCOS.
 
Delstudie 1
Hyppigheden af diabetes og alvorlige hormonelle sygdomme blandt 340 kvinder henvist med hirsutisme
 
Formålet med projektet var at undersøge og nærmere beskrive populationen af henviste kvinder med hirsutisme gennem årrækken 1997-2002. Resultaterne har dannet baggrund for en revurdering af udredningsprogram og undersøgelser både på afdeling M i Odense og hos alment praktiserende læger.
 
Design
Opgørelse af alle kvinder henvist for hirsutisme i perioden 1997-2002. Alle patienter gennemgik et standardiseret undersøgelsesprogram inklusiv sukkerbelastning.
 
Resultater
Diabetes: Blandt kvinderne med hirsutisme var den totale hyppighed af diabetes 6% (20/340). Der var ikke forskel på hyppigheden af diabetes blandt kvinder med regelmæssige og uregelmæssige menstruationer. 13 af de 20 patienter med diabetes var nydiagnosticerede og blandt disse havde 12 ud af 13 BMI>25 kg/m2.
 
Til sammenligning var hyppigheden af nydiagnosticeret diabetes 1% i en population af raske tvillinger med samme alder tydende på 5-6 gange øget risiko for diabetes blandt kvinder med hirsutisme.
 
Insulinresistens: 51% patienter med hirsutisme havde forhøjet fasteinsulin >55 pmol/l. Blandt de normalvægtige patienter havde 18% forhøjet fasteinsulin.
 
Hormonelle lidelser: Kun 5 ud af 340 kvinder henvist med hirsutisme havde alvorlige hormonelle lidelser (PCOS ikke medregnet). Disse havde alle typiske symptomer svarende til denne sygdom og kunne diagnosticeres på baggrund af klinikken og få blodprøver.
 
Hovedkonklusioner
  • Kvinder med øget hårvækst har en høj risiko for både insulinresistens og diabetes.
     
  • Det er derfor vigtigt at måle faste insulin og blodsukker og evt. sukkerbelastningstest hos overvægtige kvinder med øget hårvækst
     
  • PCOS er den hyppigste årsag til hirsutisme. Kun meget sjældent har kvinder primært henvist med hirsutisme alvorligere hormonelle sygdomme.

Delstudie 2
Effekten af behandling med PPARgamma agonist (Actos, pioglitazon) på insulin følsomhed, hormonsekretion og menstruationer ved PCOS.

 
Formålet med studiet var nærmere at klargøre mekanismerne bag udviklingen af PCOS. Ved at benytte Actos kunne vi undersøge hvordan en reduktion af insulinresistensen påvirkede niveauet af mandlige hormoner, sukkerstofskifte, insulin følsomhed, stress hormoner, væksthormon og sukkeromsætning i muskler.
 
Ligeledes undersøgte vi en gruppe raske kvinder for at sammenligne forskelle i sukkeromsætning mellem disse kvinder og gruppen af kvinder med PCOS.
 
Dag 1. 24 timers hormonprofil med måling af væksthormon (GH), insulin, blodsukker, binyrebarkhormon (cortisol).
 
Dag 2. Væksthormonstress test (PD-GHRH test). Blodprøver med henblik på hormoner, cholesterol tal mm. Helkropsskanning.
 
Dag 3. Måling af insulinfølsomhed ved clamp undersøgelse. Udtagelse af muskelprøver. Bestemmelse af fedt og sukker forbrænding.
 
Ligeledes inklusion af 15 kontrolpersoner til clamp og muskelprøver.
 

Resultater
Insulinfølsomhed og hormoner: Behandling med PPARgamma agonist bevirkede øget insulin følsomhed og nedsatte niveauer af insulin gennem hele døgnet. Vi så kun små ændringer i niveauet af mandlige hormoner og graden af hirsutisme. Dog havde patienterne på Actos behandling en langt større hyppighed af regelmæssige menstruationer sammenlignet med patienter på placebobehandling.

 
Sukkeromsætning
Sammenlignet med raske kvinder havde kvinder med PCOS en væsentlig dårligere evne til at omsætte sukker i kroppen. Denne evne blev væsentligt forbedret under Actos behandling men lå dog stadig under niveauet for raske kvinder.
 
Andre hormoner
Ikke alle data er analyseret. Men kvinder med PCOS lå meget lavere end forventet i væksthormonniveau og Actos behandling var i stand til væsentligt at øge niveauet af væksthormon. Disse ændringer i væksthormon sekretion kunne måske være medvirkende til normaliseringen af menstruationer under Actosbehandling.
 

  

Figur med gennemsnitsinsulin niveau gennem 24 timer før og efter Actos behandling. Figuren viser et fald af insulin gennem alle 24 timer.

 
Hovedkonklusioner
  • Behandling med Actos sænkede niveauet af insulin gennem hele døgnet, øgede insulinfølsomheden og bedrede sukkeromsætningen i musklerne. 
     
  • Resultaterne tyder på at behandling med Actos kan mindske risikoen for udvikling af diabetes på længere sigt. 
     
  • Ligeledes fik de fleste patienter på Actos behandling mere regelmæssige menstruationer tydende på en regulering af æggestokkenes hormonproduktion. 

Perspektiver
Ikke alle data fra studiet er analyseret. De næste år foretages nærmere analyse af specielt muskelprøver med henblik på ændringer i arvemateriale og forandringer i respons ved insulin stimulation.

 
Andre studier på patienter med PCOS og/ eller hirsutisme
  • Projekt vedrørende binyre bark aktivitet og produktion af stress hormoner hos kvinder med hirsutisme. Herunder undersøgelse af forandringer i binyrebarkens arvemasse.
  • Projekt vedrørende knoglestyrke hos kvinder med hirsutisme. 
Publicerede artikler
 
Glintborg D, Henriksen JE, Andersen M, Hagen C, Hangaard J, Rasmussen PE, Schousboe K, Hermann AP.
The prevalence of endocrine diseases and abnormal glucose tolerance tests in 340 Caucasian, premenopausal women with hirsutism as primary diagnosis.
Fertil Steril 2004; 82(6): 1570 – 1579.
 
Glintborg D, Hermann AP, Brusgaard K, Hangaard J, Hagen C, Andersen M.
Significantly higher ACTH-stimulated cortisol and 17- hydroxyprogesterone levels in 337 consecutive, premenopausal, Caucasian, hirsute patients compared to healthy controls.
J Clin Endocrinol Metab. 2004 Dec 14
 
Glintborg D, Andersen M, Hagen C, Hermann AP.
Higher bone mineral density in reproductive aged, Caucasian, hirsute patients. Positive correlation of testosterone levels to BMD in hirsutism.
Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Jun;62(6):683-91
 
Glintborg D, Hermann AP, Andersen A, Hagen C, Beck-Nielsen H, Henriksen JE. 
Effect of pioglitazone on 24-h insulin and c-peptide profiles, glucose metabolism, LH secretion profiles, and menstrual cycles in insulin resistant patients with polycystic ovary syndrome.
Er indsendt til internationalt tidsskrift forår 2005.
 
Glintborg D, Støving RK, Hagen C, Hermann AP, Frystyk J, Veldhuis J, Andersen M. 
Pioglitazone treatment increases spontaneous growth hormone secretion and stimulated growth hormone levels in polycystic ovary syndrome.
Indsendes til internationalt tidsskrift forår 2005.